Противодействие токсическим факторам. Снижение лекарст­венной токсичности. Влияние на экспрессию дитохрома Р450.

Метаболизм лекарственных препаратов можно условно разделить на три этапа. Первый этап включает метаболизм с участием микросомальной фракции гепатоцитов: цитохрома Р450, цитохром-С-редуктазы, монооксидаз и других. Второй этап можно обозначить как конъюгацию ксенобиотиков и их метаболитов с эндогенными молекулами. Третий этап представлен активным транспортом и экскрецией инактивирован­ных продуктов биотрасформации.

Цитохром Р45О — это семейство гемопротеинов, участвующих в био­трансформации ксенобиотиков. Мембраносвязанные формы энзимов располагаются на цитоплазматической части мембраны эндоплазматиче-ского рстикулума. У мышей выделено более 40, а в целом известно более 55 форм энзимов, каждый из которых кодируется отдельным геном. У че­ловека группа форм вместе с флавопротеинами образуют энзиматичес-кис комплексы — флавоэнзимы (НАОРН-цитохром-Р450-редуктаза). Эти комплексы образуют три семейства (I, И, III). Каждый флавоэнзим спосо­бен метаболизировать несколько лекарств. Генетические различия в ката­литической активности ферментов объясняется развитие идиосинкразии к определенном)⁷ препарату. Метаболизм ксенобиотиков с участием цито­хрома Р450 нередко приводит к появлению промежуточных форм более токсичных, чем исходный ксенобиотик. Таким образом, индукция цитохромов опасна увеличением концентрации токсичных метаболитов.

Изменение активности цитохрома P450 непосредственно не может оказать существенного влияния на течение патологических процессов. Многие лекарства и продукты питания оказывают влияние на экспрссию различных форм цитохрома Р450. Циметидин, кетоконазол, сок грейпфрута снижают активность, а фенобарбитал, этанол, клофибрат, стероиды увеличипают активность энзимов.

Влияния на систему цитохрома Р450 отражает индукцию полисаха­ридами грибов ключевых регуляторных клеточных реакций. Например, лентинан и полисахариды Agaricus blazci супрессировали как спонтан­ную, так и индуцированную экспрессию цитохрома Р450 и, в частности, экспрессию апопротеина CYP1A (Hashimoto Т. и соавт. 2002).

Другой вывод установленного влияния препаратов лекарственных грибов на биотрансформацию ксенобиотиков заключается в определе­нии дозы препаратов, которые используются в сочетании с полисахари­дами и метабол ил изируются с участием цитохрома Р450 (кофеин, теофиллии, дигидралазин, фенацетин, афлатоксин В, ацетоминофена, дру­гие препараты).

Перспективность использования препаратов лекарственных грибов с целью уменьшения токсичности традиционных препаратов целесообраз­но рассмотреть на примере снижения гепатотоксичности парацетамола.

Гепатотоксичность парацетамола связана воздействием его нестабиль­ного метаболита N-ацетил-р-аминобензохинона (NAPQI)- В норме лишь небольшая фракция парацетамола метаболизируется в активный метабо­лит. В больших дозах парацетамол приводит к увеличению уровня NAPQI до опасного уровня. Эта субстанция инактивируется глутатионом с образо­ванием меркаптуриноаой кислоты. Когда истощаются запасы эндогенного глутатиона NAPQI связывается с белками плазмы с образованием комплек­сов, вызывающих некроз гепатоцитов (преимущественно III зоны ацину-са). Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следую­щих условий: дозы препарата, скорости ее трансформации (активности цитохромов), запасов эндогенного глутатиона. Многие факторы (алко­голь, фармпрепараты) увеличивают активность цитохромов и (или) исто­щают запасы эндогенного глутатиона, тем самым, увеличивая гепатоток­сичность парацетамола. Полисахариды"кордицепса увеличивают продук­цию эндогенного глутатиона, а полисахариды Lentinus cdodes уменьшают активность микросомальных ферментов, что противодействует основным механизмам гепатотоксического воздействия парацетамола. Следует заметить, что кроме воздействия токсических метаболитов раз­личных этапов биотрансформации, существуют другие механизмы по­вреждения гепатоцитов, например, механизм иммунной гепатотоксичнос­ти. В этом случае лекарственная субстанция или ее метаболит становится гаптеном для белков печеночной паренхимы, что вызывает ее иммунное повреждение. Иммуномодулирующие и цйтопротективные эффекты по­лисахаридов лекарственных грибов способны противодействовать основ­ным иммунологическим механизмам лекарственной токсичности.

Здесь представляется уместным привести мнение одного из автори­тетных специалистов комплиментарной медицины У. Хэннен: «Одним из наиболее частых проявлений лекарственной токсичности является поражение печени и почек. В связи с этим важно отметить, что экстракт кордицепса способствует уменьшению токсического воздействия на почки таких препаратов, как гентамицин,(и U.S. и соавт, 1996, Tian j. и со­авт. 1991), канамицин (Zhen F. и соавт. 1992) и циклоспорин A (Zhao X. и соавт, 1993 ). Защитное действие препаратов кордицепса проявляется даже у пожилых больных (П U.S. и соавт. 1996).

Было установлено, что препараты кордицепса усиливают регенера­цию поврежденных клеток почечных канальцев (Bohn JA и соавт. 1995). Именно это является одним из механизмов защитного действия корди­цепса при токсическом поражении почек. Кроме того, экстракты корди­цепса способствуют снижению уровня азота мочевины в крови, который повышается при токсическом поражении почек. В результате этого мо­жет повышаться уровень глутамнна, который необходим для жизнедея­тельности иммунных клеток (Li U.S. и соавт. 1996)».

КОРОЛЬ кордицепс	Кордицепс сложный рецепт	Линчжи Кордицепс	Сань Вэй