Влияние на экспрессию иммунологически значимых генов. Модуляция цитокинового ответа

Цитокины - это белковые продукты клеток иммунной системы, вы­полняющие функции медиаторов межклеточных взаимодействий. Се­мейство цитокинов, включающее интерлейкины, интерфероны, ростко­вые и колониестимулирующие факторы представляет собой совокуп­ность полипептидных регуляторных молекул иммунной системы. Будучи природными, функционально активными иммунорегуляторными фак­торами, цитокины не требуют значительного интервала времени для ре­ализации своего модулирующего действия на иммунную систему. Кроме того, поскольку рецепторы к цитокинам экспрессируются клетками раз­личных органов и тканей, то цитокины часто рассматриваются в качест­ве универсальных сигнальных молекул, осуществляющих связь с другими гомеостатическими системами организма. Цитокины, обладая широким спектром биологической активности, регулируют процессы взаимодей­ствия меэаду нервной, иммунной и эндокринной системами организма (Лебедев В. Ф. и соавт. 2002). Во многом благодаря именно этим уникаль­ным биологическим свойствам цитокины вполне обоснованно оценива­ются как лекарственные препараты XXI века (Останин А. А. и соавт. 2002).

Наиболее вероятным А1еханизмом обеспечения функционального от­вета клеток на действие экстракта грибов является модуляция нового уровня соотношения различных субпопуляций цитокинов.

Одним из ключевых регуляторов клеточной кооперации является ин-терлейкин-2 (ИЛ-2). Главная функция ИЛ-2 состоит в обеспечении со­ставляющей адаптивного иммунитета. ИЛ-2 является фактором роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и НК-клеток. ИЛ-2 участвует в регуля­ции координации и функционирования факторов врожденного и при­обретенного иммунитета. Основные клеточные мишени ИЛ-2 активиро­ванные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, НК-клетки. На другие типы клеток ИЛ-2 действует опосредованно через другие цитокины. ИЛ-2 способству­ет функциональной активации Т-хелпсров и В-лимфоцитов, усиливает синтез плазматическими клетками иммуноглобулинов, ускоряет процесс созревания клеток крови (эозинофилов, тромбоцитов), активирует про­цессы репарации и регенерации тканей. При этом интересно сопостав­ление ИЛ-2 опосредованных эффектов экстрактов грибов с действием рекомбинантных препаратов данного цитокина.

Еще в 1991 г. было установлено, что назначение пролейкина (рекомбинантного ИЛ-2 фирмы «Cetus», США) больным колоректальным раком пре­дупреждает развитие выраженной иммунодепрессии, индуцированной оперативным вмешательством. В России рекомбинантный ИЛ-2, разре­шенный Фармкомитетом к клиническому использованию, появился в 1995 годуй получил коммерческое название «Ронколейкин» (производ­ство ООО «Биотех», Санкт-Петербург). За прошедшие годы накоплен опре­деленный опыт по применению ронколейкина при лечении тяжелых и ге­нерализованных форм хирургической инфекции (сепсис, разлитой гной­ный перитонит), ожогов, гнойных эндометритов, гнойнодеструктивных заболеваний бронхолегочного аппарата и тд. (Останин А. А. и соавт. 2002). При оценке динамики уровня ИЛ-2 оказалось, что кордицепс оказывает сложное модулирующее воздействие на уровень и эффекты этого ключевого цитокина. Поданным (Хэннен У. Д 2001). экстракты кордицепса повышали образование ИЛ-2 и увеличивали степень его воздействия на иммунные клетки. Q. Cheng (1992) на модели мышей, перенесших резекцию почек в объеме 5/6 органа, продемонстрировали увеличение уровня ИЛ-2 под влия­нием экстракта кордицепса. Однако, в ситуациях «цитокинового взрыва* кордицепс уменьшал выраженность провоспалительного гиперответа. Y.C Kuo и соавт. 1996 показали, что кордицепс блокировал увеличение сти­мулированного (гемагтлютинином) уровня ИЛ-2 и ФНО-альфа и рассматри­вают препарат как иммуномодулятрр с иммуносупрсссивной компонентой. Экстракт Ganoderma lucidum в дозе 300 мг/кг более однонаправлено влиял на индукцию синтеза ИЛ-2, повышая его уровень в крови экспери­ментальных животных. Данный эффект хорошо воспроизводился при добавлении ктерапии гидрокортизона (Zhang L X и соавт. 1993)- Именно с эффектами дозозависимой стимуляции продукции ИЛ-2 связываютуве-личенне активности цитотоксических Т-лимфоцитов в результате введе­ния полисахаридов Ganoderma (Lei L S. и соавт 1992). Влияние субстан­ции LZ-8, выделенной из Ganoderma lucidum, на периферические лимфо­циты сопровождалось увеличением как продукции ИЛ-2, так и экспрес­сии рецепторов к этому цитокину(Наак-Ргепс15сгюМ. и соавт. 1993).

Таким образом, можно предположить, что влияние на продукцию ИЛ-2 является одним из важнейших иммуномодулирующих механизмов дейст­вия экстрактов лекарственных грибов. С этой точки зрения компоненты лекарственных грибов работают «в противоходе» с механизмами разви­тия иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧ-инфекции.

При оценке влияний препаратов лекарственных грибов на продук­цию других цитокинов были получены следующие результаты.

Воздействие экстрактов кордицепса на лейкоциты человека приводит к увеличению продукции большинства цитокинов (Liu P. и соавт. 1996).

Экстракт кордицепса китайского значительно увеличивает синтез интерферона-гамма (ИНФ-гамма), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) в культуре лейкозных клеток (Chen YJ и соавт. 1997). Вес перечисленные цитокины способствуют повышению противовирусной и/или противоопухолевой активности иммунной сис­темы, а также общей иммунной реактивности организма. Однако при из­быточной стимуляции провоспалительных цитокинов кордицепс умень­шал уровень и эффекты ФНО-альфа (Кно Y.C и соавт. 19?6).

S.Y. Wang и соавт. (1997) показали, что полисахариды Ganoderma lucidum стимулировали продукцию ИЛ-1-бета, ФНО-альфа, ИЛ-б, ИНФ-гамма в культуре макрофагов и Т-лимфоцитов in vitro. Кроме влияния на ИЛ-2, введение субстанции LZ-8 из Ganoderma lucidum индуцировало синтез целого ряда других цитокинов: ИНФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1 -бе­ та. По экспериментальным данным SJ. Won и соавт. (1992) интраперито неальнос введение гянодермовых полисахаридов увеличивало продук­цию ИНФ-альфа, ИНФ-бста и ИНФ-гамма. Эффект носил дозозависимый характер.

Введение пептидного "полисахарида LE, выделенного из культуры Lentinus edodes, увеличивало экспрессию генов мононуклеаров и уровень в периферической крови цитокинов ИЛ-2 и ФНО-альфа (Iiu M и соавт,, 1998).

Прием другой субстанции, экстрагированной из культуры Lentinus edodes — пептидоманнана KS-2, приводил к повышению уровня ИНФ в сыворотке крови до 800 ед./мл. Пик приходился на 20 часов после при­ема и сохранялся в течение 30 часов. (Suzuki F. и соавт., 1979).

Известно, что одной из основных функций макрофагов является пре­зентация антигена для Т-лимфоцитов. Это является ключевым этапом специфического иммунного ответа, результатом которого является пато­логически измененных клеток. Прием препаратов кордицепса приводит к увеличению фагоцитарной активности макрофагов у эксперименталь­ных животных с лимфомой. (Хеннен УД 2001). Ряд субстанций Lentinus обладают способностью стимулировать макрофаги в отношении синтеза регуляторных цитокинов (Liu M и соавт., 1998).