Цитокиновый стресс. Влияние на процессы фиброзирования и формирование цирроза печени

Фиброз печени — это прогрессирующий процесс увеличения доли
соединительной ткани в печени. На определенном этапе фиброгенеза
количественные изменения переходят в качественные, что на клиничес­ком уровне представлено развитием цирротической стадии хроническо­го гепатита. Темпы прогрессирования фиброза во многом определяют прогноз заболевания.

Механизмы повышения общей коллагенопродукции в печени вклю­чают повышение удельной продукции коллагена клеткой и увеличение числа коллагенпродуцирующих клеток. Выделяют следующие факторы, влияющие на экспрессию гена коллагенопродукции: ацетальдегид, пер­вичные продукты метаболизма этанола, продукты перекисного окисле­ния липидов, аскорбат и группа из пяти пептидных гормонов, объединяе­мых названием трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета).

Количество коллагенпродуцирующих клеток определяется индивиду­альным соотношением отдельных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-альфа, ТФР-альфа и тд.). В результате повреждения гепатоцита и развития воспали­тельной реакции, высвобождаемые цитокииы активируют печеночные сателлитные клетки в мирфибробластоподобные клетки.

Действующие субстанции кордицепса, вызывая индукцию синтеза эн­
догенных антиоксидантных систем, уменьшают уровень продуктов пере­
кисного окисления липидов. Модулирующее воздействие на цитокино-
продукцию создает предпосылки для снижения иммуноопосредованной
активации езтеллитных клеток печени.

J.X. Nan и соавт. (2001) изучали влияние терапии кордицепсом на ак­тивность процессов фиброзирования при экспериментальном билиар-ном циррозе. Авторы анализировали эффекты водного экстракта, экс-трацеллюлярного биополимера и интрацеллюлярного биополимера. Введение водного экстракта кордицепса и двух его компонентов сопро­вождалось снижением уровней АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Только введение экстрацеллюлярного биополимера кордицепса снижа­ло уровень оксипролина и гистологическую активность процессов фиб-розирования в печени.

Р. Ш и соавт. 0996) показали, что длительная терапия лекарственны­ми грибами постгепатитного цирроза печени, включающая Cordyceps sisnensis, сопровождается снижением уровня ламинила и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови, что отражает уменьшение активности про­цессов фиброзирования.

Последние годы много внимания уделяется эндогенному вазодилататору — нитрооксиду (эндотелиальный релакс-фактор — NO). Нитрооксид — сильный вазодилататор эндотелиального происхождения. Доказа­но, что повышение секреции нитрооксида может значительно способст­вовать сосудистой гипореактивности к эндогенным вазоконстрикторам. Периферическая вазодилатация, внутриорганный венозный застой, раз­витие артериовенозных шунтов приводят к снижению эффективного объема циркулирующей плазмы. Развивается тенденция к артериальной гипотонии. В результате возникает стимуляция симпатической нервной системы и повышенная выработка катехоламинов. Снижение почечного кровотока приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы- Блокада действия NO приводитк значительному снижению си­стемной и органной гипердинамической гемоциркуляции. Гепатотокси-ческие эффекты многих субстанций сопровождаются повышением ак­тивности NO-синтетаэы и продукции NO.

В одном из недавних исследований G.L Zhang и соавт. (2002) удалось по­казать, что полисахариды Ganoderma iucidum иягибируют активность NO-синтетазы. Авторы использовали две модели гепатстоксического поврежде­ния: BCG-индуцировянную гепатотоксичность и сочетанное введение BCG и комплекса провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИНФ-альфа, ИЛ-1 бета, ИНФ-гамма). Гепатотоксические эффекты сопровождались повы­шением активности NO-Синтетазы и продукции NO. Авторы полагают, что один из возможных механизмов гепатопротекторного эффекта Ganoderma Iucidum является нигибирование активности NO-синтетазы. Важнейшими благоприятными последствиями снижения уровня NO являются уменьше­ние активности процессов свободно-радикального окисления, снижение ге-патотоксичного воздействия основного патологического процесса и умень­шение выраженности пшердинамической гемоциркуляции.

Другой механизм гепатотоксического воздействия и последующего фиброзирования связан с повышением активности бета-глюкуронидазы. Считается, что активность этого фермента сопряжена со степенью по­вреждения печени при СС14-индуцированном циррозе. Экстракт Gano­derma Iucidum ингибировал бета-глюкуронидазную активность. Это дей­ствие связано с эффектами эфирной фракции гриба, в частности, с гано-дереновой кислотой А. (Ют DK и соавт. 1999).

EJ. Park и соавт, (1998) изучали антифибротический эффект полиса­харидов, экстрагированных из Ganoderma Jucidum. Два разных метода экстракции сопровождались различным эффектом. В первом случае ав­торам удалось добиться снижения содержания коллагена в печени без изменення биохимических параметров крови. Во втором случае, изменив метод экстрагирования, было выявлено снижение уровня биохимичес­ких маркеров цитолиза (АЛТ, ACT) и холестаза (щелочной фосфатазы и билирубина) на фоне терапии. Положительные биохимические измене­ния также сопровождались уменьшением фиброза. В этом же исследова­нии не удалось выявить позитивного влияния Glycyrrhizin (глициризина солодки, используемого для комплементарной терапии хронического ге­патита) на процессы фиброзирования, а изменения биохимических по­казателей не достигли статистической значимости.